Merkaptopurin: Apa itu? Bagaimana cara kerjanya? Terapi, Diagnosis dan Mekanisme

Ini adalah analog purin yang efektif sebagai antikanker dan agen imunosupresif, dan digunakan untuk mengobati leukemia dan penyakit autoimun.

Terapi merkaptopurin dikaitkan dengan tingkat tinggi peningkatan aminotransferase serum yang mungkin disertai dengan penyakit kuning . Lebih lanjut, merkaptopurin telah dikaitkan dengan kasus-kasus kerusakan hati akut yang tampak secara klinis dan pengobatan jangka panjang hiperplasia regeneratif nodular.

Bertindak seperti ini

Mercaptopurine adalah analog purin yang bertindak sebagai antimetabolit dengan antagonis metabolisme purin mengakibatkan penghambatan umum DNA, RNA, dan sintesis protein berikutnya.

Mercaptopurine juga memiliki aktivitas anti-inflamasi dan imunosupresif, menghambat pematangan sel T dan memblokir reaksi hipersensitivitas tertunda.

Mercaptopurine diperkenalkan pada 1950-an untuk pengobatan leukemia dan limfoma dan secara resmi disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat pada tahun 1953. Mercaptopurine masih digunakan dalam terapi leukemia limfositik akut dan diberi label untuk penyakit autoimun seperti penyakit Crohn .

Mercaptopurine tersedia secara umum dan dengan nama merek Purinethol dalam tablet 50 mg. Dosis biasa adalah 1 hingga 3 mg per kilogram atau 50 hingga 150 mg per hari, dan biasanya diberikan dalam jangka panjang.

Efek samping yang umum termasuk mual, ketidaknyamanan perut, ruam, borok aphthous, dan penekanan sumsum tulang terkait dosis.

mercaptopurine Hepatotoksisitas

Mercaptopurine telah dikaitkan dengan berbagai bentuk hepatotoksisitas.

Pasien yang menerima merkaptopurin untuk leukemia sering mengalami peningkatan asimtomatik dan sementara kadar aminotransferase serum atau alkaline phosphatase, dan sebagian dari pasien ini mengalami ikterus, terutama bila diberikan dalam dosis tinggi.

Dalam serangkaian pasien dengan penyakit autoimun (seperti penyakit radang usus) yang diobati dengan merkaptopurin, hingga 30% mengembangkan peningkatan serum aminotransferase dan ini mungkin persisten saat pengobatan dilanjutkan, menyelesaikan dengan pengurangan dosis atau interupsi.

Biopsi hati umumnya menunjukkan steatosis dan lesi sentrilobular dengan sedikit peradangan.

Mercaptopurine juga dapat menyebabkan cedera hati akut yang terbukti secara klinis, biasanya disertai dengan kelelahan dan penyakit kuning dan pola kolestatik atau campuran peningkatan enzim serum 1 sampai 6 bulan setelah memulai terapi, tetapi kadang-kadang kemudian, terutama setelah peningkatan dosis.

Kadar enzim serum seringkali tidak terlalu tinggi, tentu saja tidak dalam kisaran yang terjadi pada hepatitis virus akut.

Ruam, demam, dan eosinofilia jarang terjadi, dan autoantibodi biasanya tidak ditemukan. Biopsi hati biasanya menunjukkan lesi campuran hepatoseluler-kolestatik dengan kolestasis, nekrosis hepatoseluler fokal, cedera saluran empedu, dan jumlah inflamasi yang bervariasi.

Lesi idiosinkratik dan mirip dengan hepatitis kolestatik yang berhubungan dengan azathioprine. Cedera hati biasanya sembuh setelah berhenti, tetapi kolestasis berkepanjangan telah dilaporkan dan beberapa kasus berakibat fatal.

Dalam rangkaian kasus besar dan pendaftar, mercaptopurine biasanya di antara 20 penyebab teratas kerusakan hati yang diinduksi obat, dan jika dikombinasikan dengan kasus karena azathioprine [prodrug mercaptopurine] itu akan menjadi salah satu dari 10 penyebab paling umum.

Terapi merkaptopurin

Terapi kronis dengan merkaptopurin dan tiopurin lainnya dapat menyebabkan regenerasi nodular dan hipertensi portal simptomatik.

Hepatotoksisitas kronis ini biasanya muncul dengan kelelahan dan tanda dan gejala hipertensi portal (asites, varises), dengan kelainan enzim hati ringan dan ikterus minimal terjadi dari 6 bulan sampai bertahun-tahun setelah dimulainya mercaptopurine.

Biopsi hati menunjukkan hiperplasia regeneratif nodular tanpa fibrosis yang signifikan dan jumlah dilatasi sinusoidal dan cedera vena sentral yang bervariasi.

Sindrom ini dapat berkembang menjadi gagal hati, terutama jika merkaptopurin dilanjutkan, tetapi perbaikan bertahap dengan terapi penghentian adalah tipikal.

Pada kesempatan yang jarang, onset sindrom ini mungkin akut dengan nyeri perut dan asites, situasi di mana biopsi hati umumnya menunjukkan pelebaran sinusoidal, kongesti sentral, dan kerusakan sel endotel sinusoidal yang menunjukkan penyakit veno-oklusif, saat ini disebut sebagai sinusoidal. sindrom obstruktif. .

Biasanya, kadar aminotransferase serum dan kadar alkali fosfatase sedikit meningkat, bahkan dengan adanya hiperbilirubinemia dan manifestasi lain dari disfungsi hati dan hipertensi portal.

Banyak kasus awalnya hadir dengan trombositopenia yang tidak dapat dijelaskan, dan penurunan progresif jumlah trombosit mungkin merupakan penanda paling sensitif untuk pengembangan hipertensi portal non-sirosis.

Akhirnya, terapi jangka panjang dengan merkaptopurin dan tiopurin lainnya telah terlibat dalam perkembangan tumor ganas, termasuk karsinoma hepatoseluler (HCC) dan limfoma sel T hepatosplenik (HSTCL).

Kedua komplikasi tersebut jarang terjadi tetapi telah dilaporkan dalam beberapa lusin laporan kasus dan rangkaian kasus kecil.

Tidak ada kasus yang menunjukkan peran pengobatan thiopurine sebagai penyebab keganasan, dan kasus serupa telah dijelaskan pada pasien dengan penyakit autoimun atau setelah transplantasi organ padat yang belum menerima thiopurine.

Karsinoma hepatoseluler biasanya muncul setelah bertahun-tahun terapi azathioprine atau mercaptopurine dan tanpa adanya penyakit hati yang menyertai (walaupun kadang-kadang dengan glikogenosis hati fokal).

HCC paling sering ditemukan pada studi pencitraan yang dilakukan untuk kondisi yang tidak terkait. Prognosis lebih baik daripada HCC yang berhubungan dengan sirosis.

Limfoma sel T hepatosplenik telah dilaporkan terutama pada pria muda dengan penyakit radang usus dan imunosupresi jangka panjang dengan tiopurin dengan atau tanpa terapi faktor nekrosis tumor. Presentasi khas adalah dengan kelelahan, demam, hepatosplenomegali, dan pansitopenia.

Diagnosa

Diagnosis dibuat dengan sumsum tulang atau biopsi hati yang menunjukkan infiltrasi yang ditandai dengan sel T ganas. HSTCL tidak sensitif terhadap terapi antineoplastik dan memiliki angka kematian yang tinggi. Skor kemungkinan: A (penyebab umum kerusakan hati yang tampak secara klinis).

Mekanisme kerja Mercaptopurine

Mercaptopurine diyakini memiliki efek hepatotoksik terkait dosis langsung dan jenis lesi serupa dapat direproduksi pada caral hewan.

Efek toksik mercaptopurine, dan khususnya myelotoxicity, telah dikaitkan dengan tingkat methylmercaptopurine yang lebih tinggi, produk dari salah satu jalur metabolisme metabolisme mercaptopurine. Mercaptopurine mengalami metabolisme hepatik yang luas menjadi thiopurine lain melalui tiga jalur yang berbeda.

Pasien dengan kadar rendah atau defisiensi thiopurine methyltransferase, yang memediasi salah satu jalur metabolisme ini, memiliki tingkat komplikasi yang lebih tinggi dari penggunaan mercaptopurine, khususnya supresi sumsum tulang, tetapi mungkin tidak meningkatkan risiko cedera hati.

akut hepatitis kolestasis terkait dengan merkaptopurin, di dalam sisi lain, kemungkinan besar karena reaksi istimewa, meskipun juga umum dengan dosis yang lebih tinggi dari thiopurine.