Kuinolon: Apa Itu?, Perlawanan, Orientasi, dan Interaksi

Mereka adalah salah satu kelas antibakteri yang paling sering diresepkan di dunia dan digunakan untuk mengobati berbagai infeksi bakteri pada manusia.

Karena meluasnya penggunaan (dan penggunaan berlebihan) obat-obatan ini, jumlah strain bakteri yang resisten terhadap kuinolon terus meningkat sejak tahun 1990-an.

Seperti halnya dengan agen antibakteri lainnya, peningkatan resistensi terhadap kuinolon mengancam kegunaan klinis kelas obat yang penting ini. Kuinolon bekerja dengan mengubah target mereka, girase dan topoisomerase, menjadi enzim beracun yang memecah kromosom bakteri.

Tinjauan ini menjelaskan perkembangan kuinolon sebagai antibakteri, struktur dan fungsi girase dan topoisomerase, dan dasar mekanis aksi kuinolon terhadap target enzimatiknya.

Selanjutnya, Anda akan membahas tiga mekanisme berikut yang menurunkan sensitivitas sel bakteri terhadap kuinolon:

Resistensi yang Dimediasi Tujuan: Ini adalah bentuk resistensi yang paling umum dan signifikan secara klinis. Hal ini disebabkan oleh mutasi spesifik pada girase dan topoisomerase yang melemahkan interaksi antara kuinolon dan enzim ini.

Resistensi yang dimediasi plasmid: adalah hasil dari unsur ekstrakromosom yang mengkode protein yang mengganggu interaksi antara kuinolon dan enzim, mengubah metabolisme obat, atau meningkatkan penghabisan kuinolon.

Resistensi yang dimediasi kromosom: ini adalah hasil dari ekspresi porin yang kurang atau ekspresi pompa penghabisan sel yang berlebihan, yang menurunkan konsentrasi kuinolon seluler.

Akhirnya, ulasan ini akan membahas kemajuan terbaru dalam pemahaman kita tentang bagaimana kuinolon berinteraksi dengan girase dan topoisomerase dan bagaimana mutasi pada enzim ini menyebabkan resistensi.

Temuan terbaru ini menyarankan pendekatan untuk desain obat baru yang menunjukkan peningkatan aktivitas melawan strain resisten.

Selama beberapa dekade, kuinolon telah diubah dari kelas obat yang kecil dan tidak penting yang digunakan terutama untuk mengobati infeksi saluran kemih menjadi beberapa antibakteri yang paling sering diresepkan di dunia.

Saat ini, mereka digunakan untuk mengobati berbagai macam infeksi bakteri Gram-negatif dan Gram-positif. Sayangnya, penggunaan kuinolon terancam oleh munculnya resistensi yang meningkat, yang telah diamati pada semua spesies yang diobati dengan obat kelas ini.

Target seluler untuk kuinolon adalah topoisomerase seperti bakteri, girase, dan topoisomerase. Pekerjaan terbaru telah membantu menentukan bagaimana kuinolon berinteraksi dengan enzim ini dan bagaimana mutasi pada girase atau topoisomerase dapat menyebabkan resistensi.

Selanjutnya, mekanisme resistensi tambahan yang disebabkan oleh interaksi protein yang berubah, metabolisme obat, dan penyerapan dan/atau penghabisan telah dijelaskan.

Tinjauan ini akan menganalisis pemahaman kita saat ini tentang mekanisme dan resistensi kuinolon dan bagaimana informasi tersebut dapat digunakan untuk merancang obat yang mampu mengatasi bentuk resistensi yang paling umum.

Untuk menjalankan fungsi fisiologis kritisnya, girase dan topoisomerase menghasilkan pemutusan untai ganda pada kromosom bakteri.

Oleh karena itu, meskipun penting untuk kelangsungan hidup sel, enzim ini memiliki potensi untuk memecah genom. Kuinolon memanfaatkan sel karakteristik terakhir dan berpotensi mematikan ini dan membunuh dengan meningkatkan konsentrasi enzim.

Oleh karena itu, obat ini disebut ” racun topoisomerase ” karena mereka mengubah girase dan topoisomerase menjadi racun seluler. Sebaliknya, “penghambat katalitik” memblokir fungsi katalitik umum dari enzim ini tanpa meningkatkan tingkat pemutusan untai DNA.

Kuinolon mengikat secara nonkovalen pada antarmuka enzim-DNA di situs ligasi pembelahan aktif. Obat berinteraksi dengan protein dan interkalasi dalam DNA pada kedua ikatan pembelahan.

Karena ikatan yang dapat dibelah di setiap untai terhuyung-huyung, dua molekul obat diperlukan untuk meningkatkan tingkat pemutusan DNA untai ganda. Sebagai hasil interkalasinya, kuinolon meningkatkan konsentrasi kompleks pembelahan dengan bertindak sebagai blok fisik untuk ligasi.

Orientasi

Gyrase pertama kali diidentifikasi sebagai target seluler untuk kuinolon. Penemuan topoisomerase selanjutnya menimbulkan pertanyaan apakah enzim ini juga merupakan target kuinolon.

Berdasarkan analisis strain Escherichia coli yang membawa mutasi yang resistan terhadap obat pada satu, yang lain, atau kedua enzim, disimpulkan bahwa girase adalah target toksik utama kuinolon dan topoisomerase IV adalah target sekunder obat.

Sesuai dengan kesimpulan ini, kuinolon lebih kuat melawan coli girase daripada topoisomerase dan menginduksi tingkat kompleks pembelahan DNA-girase yang lebih tinggi dalam sel.

Anehnya, studi genetik di Streptococcus pneumoniae menemukan bahwa topoisomerase, bukan girase, adalah target seluler utama ciprofloxacin.

Ini mengarah pada konsep bahwa girase adalah target utama kuinolon pada bakteri Gram-negatif, tetapi sebaliknya terjadi pada spesies Gram-positif. Namun, penelitian selanjutnya menemukan bahwa paradigma ini tidak berlaku dalam banyak kasus.

Ada contoh bakteri Gram positif di mana girase adalah target utama kuinolon. Selanjutnya, pada spesies bakteri tertentu, kuinolon yang berbeda telah terbukti memiliki target utama yang berbeda.

Pada akhirnya, pertanyaan tentang pengobatan kuinolon tetap menjadi bahan perdebatan, dan kontribusi relatif girase versus topoisomerase terhadap aksi kuinolon perlu dievaluasi berdasarkan spesies demi spesies dan obat demi obat.

Interaksi kuinolon-Topoisomerase

Fakta bahwa mutasi spesifik pada girase atau topoisomerase IV menyebabkan resistensi terhadap kuinolon sangat menunjukkan bahwa interaksi obat-protein memainkan peran penting dalam menstabilkan kompleks pembelahan.